Prata, quimioterápico e carvona alcançam tumores de pele profundos

Formulação patenteada dobra a liberação do fármaco e pode ser alternativa ao bisturi

Pesquisadores do Centro de Inovação Teranóstica em Câncer (CancerThera), sediado na Unicamp e financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), depositaram o pedido de uma nova patente, ainda em fase de pesquisa e desenvolvimento, com potencial aplicação no tratamento do câncer de pele. A formulação associa um complexo de prata ao quimioterápico 5-fluorouracil (5-FU) e à carvona, um composto orgânico da classe dos monoterpenos presente em óleos essenciais de plantas como hortelã e endro. Nos testes laboratoriais, a combinação com a carvona permitiu uma liberação duas vezes maior do princípio ativo em um período de 48 horas, em relação ao composto sem o monoterpeno, apontando para uma formulação capaz de atingir tumores em fases mais avançadas.

A tecnologia consiste em um sistema de liberação com potencial aplicação direta sobre lesões tumorais. As substâncias poderão ser incorporadas a um gel, creme ou adesivo transdérmico, conforme a abordagem definida pela empresa interessada em levar a invenção ao mercado. A tecnologia está em fase pré-clínica, com testes em animais previstos antes de qualquer aplicação em seres humanos. O pedido de patente foi depositado no Instituto Nacional da Propriedade Industrial (Inpi) com estratégia da Agência de Inovação Inova Unicamp para proteção da propriedade intelectual. A equipe busca parceiros industriais para avançar nas etapas seguintes de pesquisa e viabilizar o uso comercial da tecnologia.

A inquietação que deu origem à pesquisa surgiu durante defesas de mestrados e doutorados na Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF) da Unicamp. A professora Carmen Silvia Passos Lima, oncologista do Hospital de Clínicas (HC) da Unicamp e coordenadora do Laboratório de Genética do Câncer (Lageca) da Faculdade de Ciências Médicas (FCM), era presença frequente nas bancas e via nas teses e dissertações a descrição de compostos promissores para o tratamento do câncer que não avançavam para o desenvolvimento comercial. “Eu não entendia por que isso não chegava ao mercado e aos pacientes. Foi quando decidimos integrar diferentes áreas”, conta.

Os cânceres de pele basocelular e espinocelular são os tipos mais incidentes no Brasil. Apesar do baixo potencial de metástase, acometem áreas expostas ao sol, como rosto, nariz, orelhas e lábios. Um dos tratamentos disponíveis utiliza o 5-fluorouracil puro, mas ele tem limitações. “Esse medicamento exige que o paciente evite o sol e, por penetrar pouco na pele, é indicado apenas para tumores superficiais, o que é um problema no SUS, onde os casos frequentemente chegam em estágio avançado. Uma alternativa é um medicamento à base de cemiplimabe, mas esse imunobiológico tem alto custo, cerca de 50 mil reais por mês, e não é coberto pelo sistema público de saúde”, observa a oncologista.

Os tumores avançados exigem ressecção cirúrgica, que é a extração parcial ou completa do tecido atingido, que pode resultar em deformidades permanentes. “Muitas vezes, o paciente perde partes do nariz ou das orelhas, ou fica com cicatrizes profundas na boca ou em outras partes do corpo, o que provoca uma pressão social muito grande”, destaca o professor Pedro Paulo Corbi, coordenador do Laboratório de Pesquisas em Química Bioinorgânica e Medicinal (LQBM) da Unicamp, vinculado ao Instituto de Química (IQ). Ao penetrar em camadas mais profundas da pele do que o 5-fluorouracil convencional, o novo composto abre a possibilidade de tratar tumores avançados e reduzir a necessidade de cirurgias.

A carvona é a peça que diferencia essa formulação das alternativas existentes. A escolha veio do conhecimento acumulado no Laboratório de Fitoquímica, Farmacologia e Toxicologia Experimental (LaFTEx) da Faculdade de Ciências Farmacêuticas. “A ideia surgiu da nossa expertise em produtos naturais, em farmacologia e em toxicologia experimental. Os monoterpenos têm uma característica especial: além das propriedades farmacológicas, vários deles são facilitadores de permeação, o que significa que não se ligam quimicamente ao complexo, mas facilitam a entrada dele na célula”, explica a professora Ana Lucia Tasca Góis Ruiz, pesquisadora do LaFTEx.

Foi durante o mestrado de Daniele Daiane Affonso, no mesmo laboratório, que a carvona foi identificada como candidata promissora, após a estudante observar que a substância inibe a migração de queratinócitos, um processo biológico relevante no desenvolvimento do câncer. “Quando juntei os dois compostos, vi que o Ag-5FU com a carvona gerou um efeito sinérgico. A carvona potencializou a ação antitumoral do complexo metálico”, relata Affonso. A diferença ficou evidente nos testes de liberação em membrana sintética: com o Ag5FU isolado, foram liberados 164 microgramas de prata por litro de solução; com a adição da carvona, esse valor subiu para 359 microgramas. “A combinação não só não interferiu no efeito antiproliferativo, como aumentou o efeito do complexo”, reforça Góis Ruiz.

A prata foi selecionada por sua atividade antitumoral descrita na literatura. O 5-fluorouracil é um quimioterápico análogo a uma das bases do DNA, ou seja, se encaixa na cadeia genética da célula tumoral no lugar da base original. Quando isso acontece, altera a estrutura do DNA e desencadeia a morte celular, mecanismo que o consagrou como tratamento clínico para diferentes tipos de câncer.

A precisão na escolha dos componentes é fundamental, como explica Corbi. “Na química, nós temos substâncias que se combinam e outras que não se combinam. Esse conhecimento nos faz escolher a molécula certa para o metal certo, para que eles tenham afinidade. Compostos de prata tendem a se decompor rapidamente quando a combinação é inadequada: o metal se reduz, o produto escurece e se torna inutilizável.”

A síntese foi realizada por Gabriele de Menezes Pereira, doutora pelo LQBM. “Partimos de um fármaco comercial que já tem potencial antiproliferativo. O que fizemos foi potencializá-lo com a complexação com um centro metálico”, explica.

Da bancada ao paciente

A nova patente parte de uma mesma plataforma (complexos de prata), mas com componentes e mecanismos distintos. O próximo passo para o Ag-5FU+carvona é repetir os testes in vitro, agora em pele de porco, o que permitirá medir a permeação das substâncias em condições mais próximas das do corpo humano, e em seguida avançar para os testes em animais vivos. A síntese do complexo é feita em etapa única, com alto rendimento e boa pureza, o que facilita a reprodução em escala, diz Pereira.

Para os pesquisadores que conduziram os experimentos, a possibilidade de ver o trabalho chegar à sociedade é o principal motor da pesquisa. “Quantas pessoas próximas já tiveram câncer de pele, fizeram uma ressecção cirúrgica e ficaram com uma cicatriz no rosto? É gratificante saber que a gente pode formular um fármaco que diminua o tamanho desse tumor e possa até evitar cirurgias”, comenta Affonso.